Этиология и патогенез ишемии мозга
Страница 2

В развитии каскада патобиохимических и патофизиологических

процессов

выделяют три основные этапа: индукции (запуск), амплификации (усиление повреждающего потенциала) и экспрессии (конечные реакции каскада) [20].

Этап индукции. Дефицит макроэргических субстратов в мозге приводит к «обесточиванию» Na+- K+ - АТФ-азной ферментной системы, которая управляет энергозависимым ионным транспортом. Нарушение активного ионного транспорта обусловливает пассивный отток К+ из клеток, приток Са2+, что приводит к деполяризации клеточных мембран. Внутриклеточное накопление ионов Са2+ при мозговой ишемии вызывает перегрузку митохондрий с разобщением окислительного фосфорилирования и усилением катаболических процессов; оно сопровождается переходом Са2+ в активную форму посредством соединения с внутриклеточным рецептором кальмодулином, что ведёт к активации кальмодулинзависимых протеинкиназ, липаз и эндонуклеаз, фрагментации дезоксирибонуклеиновых кислот (ДНК), гибели клетки [21].

Таким образом, уже на самых начальных этапах патобиохимического каскада, запущенного дефицитом макроэргов, начинается процесс внутриклеточного накопления кальция, являющийся одним из ключевых механизмов запуска как некротической, так и программированной смерти нейрона [21].

Важным путём поступления кальция в клетку являются агонистзависимые кальциевые каналы, особенно те, которые контролируются рецепторами, активирующимися возбуждающими аминоацидергическими медиаторами – глутаматом и аспартатом. Повышение их включает компенсаторные механизмы: обратный захват нейронами и астроцитами избытков из межклеточного пространства, пресинаптическое торможение выброса медиаторов, метаболическую утилизацию и др. Однако в условиях ишемии нарушается высокоселективная система транспорта глутамата и аспартата из синаптической щели в астроглию за счёт дисфункции каналов активного ионного транспорта и астроцитоза, изменяется система путей преобразования медиаторов; это приводит к тому, что абсолютная концентрация и время пребывания глутамата и аспартата в синаптической щели превышают допустимые пределы, и процесс деполяризации мембран нейронов приобретает необратимый характер [21].

Этап амплификации связан с продолжающимся увеличением внутриклеточной концентрации ионов кальция. Нарастание внутриклеточной концентрации кальция в сочетании с повышением содержания диацилглицерола (DAG) изменяет активность ферментов, модифицирующих мембранные белки, в том числе и глутаматные рецепторы. В результате увеличивается чувствительность нейронов к возбуждающим сигналам. Замыкается «порочный круг»: повышенная возбудимость может способствовать дальнейшему накоплению кальция и усилению выделения глутамата из нервных окончаний. Согласно экспериментальным данным, в областях мозга с плотно прилегающими нейронами, содержащими глутаматные рецепторы, одна массивно деполяризованная клетка индуцирует такое высвобождение глутамата, что возбуждает соседние нейроны. В результате вступает в силу «механизм домино» – последовательное распространение метаболических нарушений от нейрона к нейрону. Таким образом, события, происходящие на этапе амплификации, не только увеличивают накопление кальция, но и усугубляют токсичное возбуждение окружающих нейронов [21].

Этап амплификации создаёт условия для третьего этапа – экспрессии, на котором происходят необратимые изменения, приводящие к клеточной смерти. Механизмы, непосредственно повреждающие нейроны и глию, изучены наиболее полно [21].

Избыточное внутриклеточное накопление ионов Са2+ активирует внутриклеточные энзимы: липазы, протеазы, эндонуклеазы и запускает каскадный механизм ферментативных реакций, приводящих к катаболическому повреждению нейрона. Особенно разрушителен распад фосфолипидов в наружной клеточной мембране и в мембранах внутриклеточных органелл [21].

Таким образом‚ схема последовательных этапов «ишемического каскада» на основе причинно-следственных связей может иметь вид:

1) снижение мозгового кровотока;

2) глутаматная «эксайтотоксичность»;

3) внутриклеточное накопление ионов кальция;

4) активация внутриклеточных ферментов;

5) повышение синтеза оксида азота и развитие оксидантного стресса;

6) экспрессия генов раннего реагирования;

7) отдаленные последствия ишемии (реакции местного воспаления, микрососудистые нарушения, повреждения гематоэнцефалического барьера);

8) апоптоз [45].

Ведущим патогенетическим механизмом ишемической смерти нейронов является избыточная активация глутаматных рецепторов. При этом происходящие в мозге эксайтотоксические процессы неразрывно связаны с параллельно протекающими реакциями образования оксида азота, свободнорадикального окисления, воспаления.

Страницы: 1 2 


Другие статьи:

Основные черты и границы интеллектуального поведения животных
Рядом с инстинктивными и простыми формами изменчивого поведения у животных существует еще одна форма поведения, которая представляет собой интерес. Животные обнаруживают некоторые формы подлинно разумного интеллектуального поведения. Воз ...

Первоцвет весенний
Многолетнее травянистое растение высотой 10-30 см. Гемикриптофит. Стебель мягкоопушенный или голый, иногда красноватый, железистый. Листья образуют прикорневую розетку молодые с краев завернуты на нижнюю поверхность пластинки, морщинистые ...

Что такое кварк? Удалось ли обнаружить кварки на опыте? Какое количество кварков предполагается в наиболее распространенном варианте? Какие свойства приписываются кварку?
Кварки - общее название для нескольких фундаментальных частиц, из которых можно составить любую сильновзаимодействующую частицу. При этом такие "составные" частицы будут обладать всеми основными свойствами реальных частиц. Следу ...